ΝΕΟΒΙΟΠΡΟ

Ο καρκίνος του προστάτη (CaΠρο) αποτελεί τον δεύτερο σε συχνότητα καρκίνο και την έκτη αιτία θανάτου του ανδρικού πληθυσμού. Η ανεύρεση βιοδεικτών προγνωστικών της κλινικής πορείας της νόσου, αλλά και βιοδεικτών πρόβλεψης της ανταπόκρισης σε μια θεραπευτική προσέγγιση, αποτελεί ένα πολύ σημαντικό πεδίο έρευνας για την έγκαιρη και καλύτερη αντιμετώπιση της νόσου. Σε προηγούμενες μελέτες μας βρήκαμε ότι ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών με CaΠρο που ανταποκρίθηκε σε εμβολιασμούς εξέφραζε (i) ένα εκ των δύο ή και τα δύο αλλήλια HLA-DR11 και HLA-A24, (ii) χαμηλά επίπεδα του κατασταλτικού παράγοντα TGFβ πριν τους εμβολιασμούς και (iii) ενδογενής ειδική ΙFNγ ανοσία έναντι του εμβολίου. Επιπλέον, 41% των ασθενών ήταν HLA-A24+ (σε σχέση με 27% του ελληνικού πληθυσμού) ενώ το ποσοστό αυτό ήταν ακόμη ψηλότερο (53%) μεταξύ των ασθενών που είχαν επιβιώσει για περισσότερο από 4 χρόνια μετά την έναρξη των εμβολιασμών.Επιπρόσθετα, στους περισσότερους από αυτούς τους ασθενείς ανιχνεύθηκαν αυξημένες συχνότητες CD8+ T-λεμφοκύτταρων ειδικών για ένα HLA-A24-εξαρτώμενο πεπτίδιο του PSA (CD8+/PSA152-160+), Αντίθετα, οι ασθενείς που εξέφραζαν το HLA-A2 αλλήλιο είχαν χειρότερη κλινική πορεία, ελαττωμένες ανοσολογικές απαντήσεις στο εμβόλιο και αυξημένα προϋπάρχοντα επίπεδα TGFβ στον ορό. Τα παραπάνω ευρήματα αν και αναφέρονται σε ένα σχετικά μικρό δείγμα ασθενών (n=32 ) ενδυναμώνουν την πιθανότητα της προγνωστικής αξίας ορισμένων HLA αλληλίων για τον καρκίνο του προστάτη. Η πιθανότητα της προγνωστικής αξίας HLA αλληλίων για τον CaΠρο προέρχονται και από μελέτες που δείχνουν χειρότερη επιβίωση σε ασθενείς που εκφράζουν το HLA-A2 αλλήλιο, αλλά και τον επιπολασμό της νόσου και την συνολική επιβίωση ασθενών σε χώρες όπου επικρατεί η έκφραση του HLA-A2 σε σύγκριση με χώρες όπου επικρατεί η έκφραση του HLA-A24 αλληλίου. Επισης ογκο-κατασταλτικά miRNAs έχουν σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη του CaΠρο. Η παρούσα πρόταση αναφέρεται στην διερεύνηση της προγνωστικής αξίας αυτών των βιοδεικτών και ταυτόχρονα στην ανάδειξη νέων, από τους οποίους μπορεί να προκύψει μια ανοσολογική υπογραφή με ισχυρή προγνωστική αξία για τον καρκίνο του προστάτη. Πιο ειδικά, θα εξεταστούν ως προγνωστικοί βιοδείκτες (προγ-β), τα αλλήλια HLA-A24, HLA-DR11 και HLA-A2.1, τα επίπεδα του ΤGFβ στον ορό και η παραγωγή ΙFNγ κατόπιν ενεργοποίησης με ανασυνδυασμένα καρκινικά αντιγόνα, όπως η HER-2/neu και το PSA για τα οποία υπάρχει ένδειξη ότι ασθενείς με καρκίνο προστάτη έχουν ενδογενείς ανοσοαπαντήσεις. Tέλος, θα γίνει ποσοτικοποίηση στον ορό των ογκοκατασταλτικων miRNA, miR-34a, -145, -224, -452, -200b, -382, -372, -133, και -146a. Επίσης στους HLA-A24+ ασθενείς θα επικυρωθεί σαν προγ-β και/ή προβλεπτικός βιοδείκτης (προβ-β) η συχνότητα των CD8+/PSA152-160+ . Επειδή θα υπάρχει ολιγοκλωνική αύξηση των κυττάρων αυτών στους ασθενείς, θα μελετήσουμε την δομή του Τ-κυτταρικού υποδοχέα (ΤCR) τους και ειδικότερα την έκφραση των γονιδίων που κωδικοποιούν για τις μεταβλητές περιοχές τους (TCR-Vβ) και ταυτόχρονα θα εντοπίσουμε την αύξηση της συχνότητας των TCR-Vβ στο περιφερικό αίμα σε συνδυασμό με τις συχνότητες των CD8+/PSA152-160+ . Επομένως τα ειδικά TCR-Vβ που θα σχετίζονται με τα CD8+/PSA152-160+ θα αποτελέσουν έναν επιπρόσθετο ευνοϊκό προβ-β και προγ-β για τους HLA-A24+ ασθενείς. Με την επιβεβαίωση των παραπάνω δεδομένων σε ένα μεγάλο δείγμα ασθενών με προκαθορισμένα κλινικά χαρακτηριστικά, η εξέταση των παραπάνω βιοδεικτών θα οδηγήσει σε στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα, που πιθανόν θα τους αναδείξουν, ως σημαντικούς προγνωστικούς και προβλεπτικούς βιοδείκτες για τον CaΠρο. Θεωρούμε ότι οι βιοδείκτες αυτοί θα αποτελέσουν για τον θεράποντα γιατρό ένα σημαντικό εργαλείο ώστε να ορίζει ακριβέστερα την ομάδα των ασθενών που θα έχει την μέγιστη κλινική ανταπόκριση στην θεραπεία που θα επιλέξει, γνωρίζοντας ότι οι ασθενείς αυτοί θα έχουν ευνοϊκή (βραδεία) εξέλιξη της νόσου.