ProMiDis

Είναι πλέον ευρέως αναγνωρισμένο ότι μια σειρά σοβαρών ασθενειών, όπως η νόσος Alzheimer, η νόσος Huntington, η συστηματική αμυλοείδωση, η κυστική ίνωση, ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 κ.ά., χαρακτηρίζονται από μια κοινή μοριακή αιτία: την εσφαλμένη αναδίπλωση συγκεκριμένων πρωτεϊνών. Οι διαταραχές αυτές έχουν ονομαστεί «ασθένειες εσφαλμένης αναδίπλωσης πρωτεϊνών» (Protein Misfolding Diseases, PMDs), και η συντριπτική πλειονότητά τους παραμένει ανίατη.

Στο πλαίσιο της παρούσας πρότασης, προτείνω την ανάπτυξη μιας ενιαίας προσέγγισης για την ανακάλυψη πιθανών θεραπευτικών παραγόντων έναντι των PMDs. Θα δημιουργηθούν γενετικά τροποποιημένα βακτηριακά κύτταρα τα οποία θα λειτουργούν ως ευρέως εφαρμόσιμη πλατφόρμα ανακάλυψης ενώσεων που αποκαθιστούν την ορθή αναδίπλωση των πρωτεϊνών που συνδέονται με PMDs (MisPs). Οι ενώσεις αυτές θα επιλεγούν από βιβλιοθήκες μορίων τύπου φαρμάκου, τα οποία θα βιοσυντίθενται σε γενετικά τροποποιημένα βακτήρια χρησιμοποιώντας τεχνολογία που επιτρέπει την εύκολη παραγωγή δισεκατομμυρίων διαφορετικών υποψήφιων μορίων.

Οι βιβλιοθήκες αυτές θα ελέγχονται στα ίδια βακτηριακά κύτταρα που τα παράγουν, και τα σπάνια μόρια που αποκαθιστούν αποτελεσματικά την ορθή αναδίπλωση των MisPs θα επιλέγονται μέσω ενός εξαιρετικά υψηλής απόδοσης γενετικού ελέγχου. Η επίδραση των επιλεγμένων ενώσεων στην αναδίπλωση των MisPs θα αξιολογηθεί με βιοχημικές και βιοφυσικές μεθόδους, ενώ η ικανότητά τους να αναστέλλουν την παθογονικότητα που προκαλείται από τις MisPs θα εξεταστεί σε κατάλληλες δοκιμασίες κυτταρικών σειρών θηλαστικών και σε καθιερωμένα ζωικά πρότυπα των αντίστοιχων PMDs.

Τα μόρια που αποκαθιστούν την ορθή αναδίπλωση των στοχευμένων MisPs και ταυτόχρονα εξουδετερώνουν την παθογονικότητά τους τόσο in vitro όσο και in vivo, θα αποτελέσουν υποψήφια φάρμακα για τις αντίστοιχες ασθένειες. Η διαδικασία αυτή θα εφαρμοστεί σε διαφορετικές MisPs, με σκοπό την αναγνώριση πιθανών θεραπευτικών παραγόντων για τέσσερις κύριες PMDs: τη νόσο Huntington, την καρδιοτοξική αμυλοείδωση ελαφρών αλυσίδων, την αμυλοείδωση που σχετίζεται με αιμοκάθαρση και τη μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια.

Η επιτυχής υλοποίηση του έργου ProMiDis θα προσφέρει ανεκτίμητα θεραπευτικά μόρια-υποψήφιους φαρμάκους για σοβαρές ασθένειες, καθώς και ένα ενιαίο πλαίσιο για την ανακάλυψη φαρμάκων κατά των ασθενειών εσφαλμένης αναδίπλωσης πρωτεϊνών.